Trần Bích San là người ở xã Vị Xuyên, huyện Mỹ Lộc, tỉnh Nam Định.Nay là phường Vị Hoàng, thành phố Nam Định, tỉnh Nam Định. Cha ông là Phó bảng Trần Đình Khanh tức Trần Doãn Đạt.

Thuở nhỏ, Trần Bích San từng theo học Hoàng giáp Phạm Văn Nghị. Năm Giáp Tý (1864), ông đỗ đầu kỳ thi Hương. Năm sau, ông đỗ đầu thi Hội và thi Đình, cho nên người đương thời gọi ông là Tam nguyên Vị Xuyên.

Hơn 10 năm làm quan dưới triều Tự Đức, ông lần lượt giữa các chức vụ: Tu soạn Viện Hàn lâm, Án sát Bình Định, Biện lý bộ Hộ, Tuần phủ Hà Nội...

Trong khoảng thời gian ấy, có lần ông làm Phó chủ khảo trường thi Hương Thừa Thiên (1868). Khi ra đề thi gợi ý sĩ tử, ông nói trái luận điểm của Tự Đức (vì lúc này nhà vua đã nhượng bộ, thỏa hiệp với thực dân Pháp), do đó ông bị giáng chức. Năm Canh Ngọ (1870), ông cũng đã từng được cử đi sứ sang Trung Quốc.

Năm Đinh Sửu (1877), ông được thăng Tham tri bộ Lễ, làm Chánh sứ sang Pháp. Chưa kịp đi, ông đột ngột mất ở Huế.

Sau khi mất, Trần Bích San được thăng hàm Tham Tri.